Efter at den unge Peter Parker bliver bidt af en radioaktiv edderkop, opdager han, at han har fået edderkoppeagtige superkræfter. Han ser straks mulighed for at udnytte sine nye evner til at blive rig og berømt, og hans egoisme gør ham blind for andres behov. Han bliver indirekte skyld i sin onkel Bens død, da han nægter at hjælpe en politibetjent, der forfølger en farlig forbryder. Dette nederlag gør ham så skamfuld, at han beslutter at bruge sine evner til at bekæmpe kriminalitet, og han bliver til superhelten Spider-Man. Alt imens at Peter jagter alskens superskurke, må han også prøve at finde tid til sit privatliv, herunder sin kæreste, Mary Jane, og sit job som fotograf på avisen Daily Bugle og som redaktør, der har overbevist sig selv om, at Spider-Man er en forbryder, der skal bekæmpes.
