Corre el año 1850. Charlie y Eli Sisters (Joaquin Phoenix y John C. Reilly) viven en un mundo salvaje, en plena fiebre del oro. Son pistoleros y ambos tienen las manos manchadas de sangre. Aunque daría todo por su hermano pequeño, el introspectivo Eli (Reilly) sueña con poder llevar una vida normal. Un encargo de El Comodoro, que quiere eliminar a un químico buscador de oro, les llevará de Oregón a California en un viaje iniciático que pondrá a prueba el vínculo entre los dos hermanos.