La serie comienza donde se quedó Marvel Los Vengadores. Es justo después de la Batalla de Nueva York y ahora que la existencia de superhéroes y alienígenas es de dominio público, el mundo intenta asumir esta nueva realidad. El agente Phil Coulson vuelve a la acción y ahora tiene su mirada puesta en un misterioso grupo llamado La Marea Creciente. Para seguir la pista a este enemigo desconocido, nunca visto, ha reunido a un pequeño grupo muy selecto de agentes de la organización internacional de seguridad conocida como S.H.I.E.L.D. (Servicio Homologado de Inteligencia, Espionaje, Logística y Defensa). El equipo de S.H.I.E.L.D. tiene una misión: investigar lo nuevo, lo extraño y lo desconocido por todo el mundo, y proteger lo ordinario de lo extraordinario.