Una comedia negra, vagamente inspirada en la vida de Tig Notaro, Puro Misisipi sigue a Tig cuando regresa al hogar de su infancia, Bay Saint Lucille, en Misisipi, para lidiar con la inesperada muerte de su madre, la inagotable alegría de la fiesta, Caroline. Afectada por sus recientes problemas de salud, Tig se esfuerza por encontrar el equilibrio tras la pérdida de la única persona que la entendía, con la ayuda de su hermano mayor, pero no siempre más sabio, Remy, y su emocionalmente distante padrastro, Bill. Una visita sorpresa de la novia de Tig, Brooke, no hace más que agravar lo fuera de lugar que está Tig en un mundo sin su madre.