Japanin taistelevien valtioiden aikakaudella herra Daigo Kagemitsu tekee sopimuksen 12 demonin kanssa. Hän tarjoaa heille syntymättömän poikansa vaihdossa saadakseen kukoistavat maat. Vuosia myöhemmin ghouli hyökkää nuoren varkaan, Dororon, kimppuun, mutta hänet pelastaa mysteeripoika, jonka vartalosta iso osa on proteeseja.

Dororo ja Hyakkimaru sattuvat saapumaan kylään, jonka päällikön, leidi Bandain, puheille heidät tuodaan. Mutta jostain syystä Hyakkimaru vetää miekkansa esiin hänen lähellään. Tämän takia kyläläiset lukitsevat hänet ja Dororon varastoon. He eivät olekaan ainoat, jotka sinne on lukittu...

Jukai on lääkäri, joka matkustaa ympäri maata tehden proteesikäsivarsia ja -jalkoja niille, jotka menettivät raajansa sodassa. Yhtenä päivänä hän löytää joen penkalta vauvan, jolla ei ole suurinta osaa ruuminosistaan. Hän päättää kasvattaa lapsen, jolle antaa nimen ”Hyakkimaru”. Jukai tekee lapselle proteesit, mutta tulee aika, kun Hyakkimaru lähtee matkalle saadakseen omat raajansa takaisin.

Dororo ja Hyakkimaru kohtaavat Teurastaja Tanosuken, jonka kirotussa miekassa asuu demoni. Hyakkimaru onnistuu täpärästi karkottamaan Tanosuken, mutta demonimiekka putoaa Dororon käsiin ja alkaa kontrolloida häntä.

Hyakkimaru loukkaantuu taistelussa ghoulia vastaan, koska hänen on vaikea sopeutua ”äänien” vieraaseen maailmaan. Tyttö nimeltä Mio ottaa hänet huomaansa ja hoitaa häntä. Mio kaitsii sodan orvoksi jättämiä lapsia. Huomattuaan, että lähistöllä on demoni Hyakkimaru lähtee haastamaan sen, ennen kuin on parantunut kunnolla.

Hyakkimaru sai äänensä takaisin taisteltuaan demonin kanssa, mutta menetti samalla jalkansa. Palattuaan ränsistyneelle temppelille, jotta hänen haavansa parantuisivat, hän lähtee taas kerran kohtaamaan demonia. Toisaalla Mio ja lapset odottavat temppelin luona, mutta...