S1, E1: Fraichement débarquée à New York, Jessie, une jeune fille originaire du Texas, rencontre Zuri, adorable petite fille que sa dernière nounou a abandonnée après s’être enfuie en hurlant. Zuri propose tout naturellement à Jessie de s’occuper d’elle, et celle-ci accepte avant de rencontrer Emma, Ravi et Luke, les 3 autres petits monstres qui peuplent la maison, sans oublier Bertrand le majordome et Monsieur Kipling, le varan, meilleur ami de Ravi, adopté en Inde un mois auparavant. En fait, Jessie se trouve chez Christina et Morgan Ross, couple charismatique du cinéma, qui a tendance à négliger un peu ses enfants...