L'Orient-Express quitte Istanbul à destination de Calais, qu'il atteindra au terme de trois jours de voyage. Le train s'élance avec, à son bord, le célèbre détective belge Hercule Poirot, qui a réussi à trouver une place au dernier moment. Au matin, l'un des passagers, un riche Américain, est retrouvé mort, le corps lardé de coups de couteau. L'assassin est parmi les voyageurs, puisque le wagon à destination de Calais est verrouillé et séparé du reste du train. Hercule Poirot mène l'enquête.