1380 Le pape d’Avignon Clément VII envoie l’inquisiteur Barnal à Carpentras pour enquêter sur le meurtre mystérieux d’un abbé crucifié devant son église. Pendant ce temps, dans le quartier juif de Carpentras, un certain Leclos vient supplier David et son fils Samuel, les deux médecins juifs, de venir en cachette dans le quartier catholique pour sauver sa femme menacée par un accouchement difficile. Ils profitent de la nuit pour pratiquer une intervention. Alors que Samuel sort de la maison, un deuxième homme, l’abbé Tuillard, est en train de brûler dans l’église située à quelques mètres.

David et Samuel apprennent par Madeleine, jeune femme rousse qui vit seule dans la forêt pour échapper aux accusations de sorcellerie, que le corps de l’abbé Tuillard portait les marques de la peste. L’enquête de Barnal progresse. Il interroge les villageois, remonte jusqu’à Leclos. Soumis à la torture, ce dernier reconnait la présence de David et Samuel à proximité du lieu du crime.

Barnal est obligé de relâcher David et Samuel à la demande de Clément VII: les juifs ont accepté de lui prêter de l’argent pour financer sa guerre contre le pape de Rome en échange de leur libération. L’évêque Laplotte disparait à son tour. L’enquête de Barnal lui permet de remonter jusqu’à Madeleine et Samuel. Alors qu’il va soumettre Samuel à la torture, David veut lui révéler un secret.

Accusé de sorcellerie et des meurtres des abbés, David et Samuel passent au tribunal de l’inquisition. Pour sauver Samuel, David annonce la vérité concernant Samuel : ce n’est pas son fils, et il n’est pas juif, il est chrétien. Son vrai nom est Nicolas. Barnal libère Nicolas. Pour innocenter David resté en prison, il recueille des indices accréditant la thèse d’un complot venant d’Italie, fomenté par Urbain IV. Ces preuves ne suffisent pas à convaincre le tribunal.

C’est Barnal lui-même qui trouve le corps de l’évêque Laplotte, crucifié et recouvert des bubons de la peste. Pour apaiser la colère qui monte, le cardinal Mirail, conseiller de Clément VII, propose de faire amener le suaire du christ à Avignon, par le jeune Pierre de Luxembourg, qui a la réputation de faire des miracles. Barnal et De Turenne, alliés pour la circonstance, sont sur le point d’arrêter Madeleine dans son repaire.

La peste se répand dans Carpentras. Nicolas obtient un endroit pour soigner les pestiférés. Clément VII a de plus en plus de mal à protéger de la vindicte populaire les juifs qui financent ses campagnes militaires contre Rome. Les investigations de Barnal le ramènent sans cesse à Nicolas et à Madeleine, qui de leur côté enquêtent sur l’origine de la peste.