Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael regresaron para luchar con villanos más grandes y malos junto a April O'Neil y un recién llegado: el aliado de la máscara de jockey Casey Jones. Luego de que el supervillano Shredder escapa de prisión, une fuerzas con dos secuaces tontos, Bebop y Rocksteady, para llevar a cabo un plan diabólico para conquistar el mundo. Mientras el equipo se prepara para derrotar a Shredder y sus secuaces, se enfrentan a una nueva y mayor amenaza con intenciones similares: el notorio Krang.