Lo staff riconsidera la propria vita quando assiste all'incontro casuale in pronto soccorso tra due vecchi amanti. Karev cura una giovane disturbata. Meredith condivide i suoi sospetti con Cristina.
Il team si reca a Los Angeles per catturare un serial killer che uccide intere famiglie, lasciandone in vita un solo membro.
Jane e Maura si trovano catapultate nel mondo spietato della pesca competitiva alla spigola, quando il pescatore al vertice della classifica viene ucciso. Nel frattempo, Frankie paga le conseguenze di una scommessa persa.
Il primo episodio della sesta stagione conclude la caccia della squadra al serial killer che terrorizza Los Angeles e che ora tiene in ostaggio la figlia del Detective Spicer della polizia di Los Angeles.
Jason e il Team SEAL hanno sentimenti contrastanti quando hanno il compito di riportare a casa un soldato americano che è stato catturato dopo aver disertato, in cambio di detenuti a Gitmo.