Nel primo episodio della terza stagione, gli spudorati Gallagher sono tornati, con Fiona che racimola denaro, Lip che viene arrestato e Frank che si sveglia in Messico, senza soldi né passaporto.
Fiona è sotto stress per i soldi che ha usato per il suo club, e la situazione peggiora quando Lip lo scopre. Frank si stabilisce a casa e ricompare la moglie di Kev.
Una delle più vecchie amiche di Meredith, Sadie, comincia a lavorare al Seattle Grace come specializzanda. Ma gli amici di Meredith non si dimostrano affatto gentili.
Dwight e Clark fingono di essere padre e figlio per effettuare una vendita.
Lilly e la sua squadra indagano sul caso di un dodicenne ucciso nel 1969 dopo che un nuovo indizio viene fornito al poliziotto ormai in pensione che non aveva mai abbandonato l'indagine. Guest star GREG EVIGAN.