La madre di Derek, Carolyn, arriva a sorpresa a Seattle e incontra Meredith per la prima volta. Mark, intanto, cerca di nasconderle la sua relazione con Lexie.
Mentre Penny e Bernadette sono a un convegno farmaceutico a San Diego, Leonard, Howard, Raj e Amy fanno degli esperimenti con i figli dei Wolowitz.
Rollins e Kat vanno a investigare su una denuncia di violenza domestica.
Quando un rappresentante della NASA fa visita alla scuola di Sheldon e liquida le sue convinzioni scientifiche, il bambino si propone di dimostrargli che ha torto.
Cheryl protesta quando, per un’ondata di calore, la famiglia si intrufola nella piscina del vicino in vacanza fino a quando non finisce per farlo anche lei. Con la guest start Carla Renata che interpreta Sherri.