Il detective Sherlock Holmes, insieme alla sobria partner, la dott.ssa Joan Watson, sfrutta le sue inspiegabili abilità per studiare le persone e analizzare i crimini, assistendo il NYPD in alcuni dei suoi casi più difficili.
Alicia deve affrontare in tribunale il suo ex capo, Jonas Stern, e dei dibattiti che comprendono informazioni personali nel suo caso. Nel frattempo, Peter continua a esplorare la religione nel tentativo di un ritorno.
Holmes e Watson si uniscono a Morland, il padre di Holmes, per mobilitare la sua vasta rete criminale e smantellare il sistema di prevenzione della criminalità del magnate Odin Reichenbach.
Durante la settimana di Halloween, uno psicopatico omicida provoca la squadra usando Internet per lasciare indizi sull'identità della prossima vittima.
Tre ragazzini muoiono per overdose. Danny s'impegna personalmente a trovare i responsabili che hanno immesso sul mercato la sostanza letale.