Mentre continuano i preparativi per il matrimonio di Meredith e Derek, Izzie riceve una visita inaspettata da Robbie, la sua stravagante madre.
Addison deve rivolgersi a Pete per aiutare una coppia di neo-sposi che non riesce a consumare il matrimonio nonostante numerosi tentativi. Violet cerca di convincere un suo paziente a lasciare la moglie nonostante lei stessa sia incapace di superare la sua ultima relazione. Cooper indaga sul motivo per cui le sue pazienti, quattro sorelle, siano affette da una misteriosa patologia.
Rush riceve nuove prove per l'omicidio del 1973 di una fenomenale giocatrice universitaria di tennis che sconfisse il miglior giocatore della scuola in una importante partita, ma la lista dei sospettati è lunga.
Quando Vera scompare, la squadra spera che uno dei suoi vecchi casi di incendio doloso fornisca una pista sui suoi spostamenti. L'episodio riproduce in esclusiva i brani dell'iconico gruppo rock PINK FLOYD.