A Lily viene chiesto di recitare in un dramma off-off-off-off-Broadway, e gli amici si recano alla prima per sostenerla. Ted e Robin iniziano a discutere sulle cose che ciascuno dei due ha tenuto come ricordo delle passate relazioni sentimentali.
La squadra si reca a South Padre Island, in Texas, dove un serial killer sta colpendo degli studenti durante le vacanze di primavera.
Coulson riprende la guerra contro il Centipede e stavolta porta con sé il super soldato Mike Peterson come supporto. Man mano che si avvicinano alla verità, vengono a conoscenza di segreti sconvolgenti e una svolta imprevista minaccia la squadra.