"都会で生き抜くスキルに長けたネイサン・ドレイク（トム・ホランド）は、ベテランのトレジャーハンター、ビクター・“サリー”・サリバン（マーク・ウォールバーグ）から、500年前にフェルディナンド・マゼランが収集しモンカーダ家が失った財宝を探そうと誘われる。窃盗から始まった二人のトレジャーハントは、自分や自分の一族こそが財宝の政党な相続人だと信じている冷血漢サンティアゴ・モンカーダ（アントニオ・バンデラス）より先に財宝を見つけるための、世界各地を舞台にした熾烈な競争へと展開してゆく。ネイトとサリーが手がかりを解読して世界最古の謎の一つを解決できれば、50億ドル相当の財宝を発見するだけでなく、長年行方知れずになっているネイトの兄を見つけることもできるかもしれない。だがすべては、二人が協力し合えるかどうかにかかっている。"