熱帯ニューギニアのバルル島の聖なる森で不老不死の秘薬「命の水」が発見される。そのニュースを聞いた日本人たちは、その秘薬を持ち帰り、大儲けしようと企み、現地の人々の制止を振り切って森の中へと入っていき、次々と行方不明になってしまう。実は、バルル島は、鯨の祖先の大海獣ゼオクロノドンを神と崇める南方妖怪たちの総本山だったのだ。森に入った人々は捕まり、魂を抜かれてしまっていたのだった。そんなある日、妖怪ポストに「行方不明になったお父さんを捜して!」という手紙を受け取った鬼太郎は、バルル島へと向かう。聖なる森で、南方妖怪たちのボス・アカマタと出会った鬼太郎は戦いを挑むが、逆にサラマンダ液をかけられ、妖気をすべて奪い取られてしまう。そして、逆に日本征服を企んだ南方妖怪たちは、幽霊船で日本へと向かう。囚われの身になった鬼太郎は、アカマタから「日本の総理大臣に、バルル島に立ち入らない約束を取り付けてこい!」と命令され、奪われた妖気を返してもらう代わりに「命の水」を飲まされる鬼太郎。すると体がグングン巨大化し、鯨のような大海獣になってしまうのだった。東京湾に現れた鬼太郎は、羽田空港から上陸し、飛行機やビルを破壊しながら、国会議事堂へと向かってゆく。鬼太郎を止めようとして、発射されるミサイル。暴れる鬼太郎。東京は大パニックになる…。そして、鬼太郎の仲間たちが集まってきた。南方妖怪VS日本妖怪!鬼太郎を救え!!