死刑囚リンカーン･バローズの弟で建築技師であるマイケル･スコフィールドは、ある計画に役立つタトゥーを上半身全体に入れて意図的に刑務所への投獄を受ける。そして、兄を救出するために、刑務所を設計した知識を用いて脱獄を計画する。
刑務作業全般を仕切っているアブルッチは、アクシデントによりマイケルの左足の小指が植木ばさみで切断されてしまったという。時間に迫られたマイケルは同じ監房に住む受刑者に助けを求めるが、受刑者はその計画を知り正常な同房者がいる房へ移るという。
刑務所内の暴動は激しさを増し、部隊が出動する事件に発展する。囚人はホープ所長に対して看守と女医を人質にしたと告げ、空調を元に戻すように要求する。 一方マイケルは、屋根から屋外の状況を確認した後、別の排気口を開けその中に入る。
マイケルは、脱出ルートをアメリカに例えて説明する。自分の房はニューヨーク、診療室はカリフォルニア、そして排水路は脱獄に使う道のルート66だと。しかし、脱出計画に重要な古い倉庫が看守の休憩室として使われていることを知り、マイケル達は計画に疑問を抱き始める。
ニュー･ディレクションズが全国大会で優勝し、マッキンリー高校が芸術学校に生まれ変わる。そして、ウィルはハリス教育委員長から校長に任命され、サムがグリー部の顧問を引き継ぐ。月日は流れ、カートとブレインは舞台で成功を収め、アーティはティナ主演の映画を製作し映画祭で上映されることとなり、メルセデスも歌手として忙しい日々を送っていた。レイチェルがトニー賞の候補となり、彼女のために仲間たちが応援に駆けつける。
