バージニア州ミスティック・フォールズで叔母と暮らす17歳のエレナと15歳の弟ジェレミーは4カ月前に両親を悲惨な自動車事故で失い、まだ新しい現実になじめずにいた。そんななか、姉弟が通う高校の新学期が始まり、端正な顔立ちでミステリアスな雰囲気のステファン・サルバトーレが転校してくる。すぐに引かれ合うエレナとステファン。だが彼には、ある秘密があった。
第三の試練の全容解明に近づきつつあるサムとディーンは、カスティエルと力を合わせることにする。そして、二人は“メン・オブ・レターズ”のファイルの中に、第三の試練の手がかりとなる可能性を秘めたある映像を見つける。一方、メタトロンはカスティエルに天国が抱える問題を真剣に考えるべきではないかと言うが、事態は見かけどおりではなかった。そんな中、クラウリーが、かつて兄弟が救った人々の命を狙い始める。