シアトル市消防局第19分署に勤める女性消防士アンディは、同僚で恋人のジャックがプロポーズを計画していると知る。戸惑いを隠せないアンディに、ジャックは不満を募らせる。そんな中、ジャックとペアを組んでいた父親でもある隊長が、火災現場で心肺停止に陥る。蘇生を試みる隊員たちの背後に炎が迫る…。グレイ+スローン記念病院の優秀な外科医だったベンは、手術室と救急の現場の違いを突き付けられることに。
シーズン5第1話。サマンサは懺悔するリチャードとの関係について考える。キャリーは、もし、大恋愛の相手が一人だけだとしたら、自分の相手はニューヨークだ、という結論を出す。ミランダは、子供を産んで自分の世界が変わってしまったことを嘆く。シャーロットは、海軍ウイークパーティでいつもの自分らしからぬ決心をする。
父親に知られたくない事実を知られ、アンディは問い詰められる。そこから逃げるように、警察からの援護要請で出動したアンディは、マヤとペアを組むことになり、気まずい空気が流れる。重い空気に耐え兼ねたマヤが口火を切ると、2人の中に溜まっていたものが爆発する。ベンは仲間に紹介しようと妻のミランダ・ベイリー医師を署に連れてくる。だが電線が絡む自動車事故が発生し、ベンたちは車中に取り残された男性の救助に向かう。
新型コロナウイルスのパンデミックを乗り越えようと、隊員たちは互いに支え合う。アンディは母が帰ってきた意味を理解しようとする。ある若者たちが誤って山火事を発生させてしまう。
ベンとジャクソンとエメットは、瀕死の状態の被害者を救うために極限状態で奮闘する。家族の過去を探っていたアンディは、新事実に行き当たる。ヴィックとトラヴィスはある計略に巻き込まれる。
