ファイブ・オーは連続爆弾魔の次なる犯行を阻止するべく必死で捜査を進める。同じ頃、ウォール街でその名を轟かせたダニーの弟マット (デイン・クック) が、ある秘密を抱えてハワイへとやってくる。
ホームズとワトソンは連続殺人犯を見つけるが、彼がかつて容疑をかけられた事件は証拠不十分で未解決に終わっていた。ニューヨーク市警に協力を拒まれた2人はそれでも正義のために奮闘する。
ポルノ俳優が撮影中に羞明を訴えて入院。ようやく医師免許を取り戻したハウスは、彼の診断を始める。一方、ディバラ大統領の事件を乗り越えるため、チェイスとキャメロンは病院を辞めることを決意。