担当患者のジェンをオペ中に死亡させてしまったことから、仕事に対する意欲を失ったデレクは病院を欠勤。更にジェンの夫に起こされた裁判が追い討ちをかけ、完全な引きこもり状態に。
ウィル･ハルステッドはメッドに戻り、グッドウィンの極秘調査を手伝うことになる。アーチャーとチャールズは心身ともに全てをお揃いにしたいと言い張る双子を担当する。スティーヴィーとディランは、鎌状赤血球症の子供の治療にあたる。
新作執筆のためにハンプトンズへ向かったキャッスルからは一向に連絡がなく、既に数か月の日々が過ぎようとしていた。そんな秋本番を迎えたある日のこと、アパートの窓から突き落とされたと見られる女性教師クロエ･ホイットマンの遺体が発見される。検視によれば室内で銃撃された際、大口径の弾が彼女の体を貫通し、その衝撃で自ら窓を突き破り落下したという。遺体の手に残された住所に急行するベケットたち。しかしそこには…新たな遺体と、銃を片手に立ちすくむキャッスルがいた!
スティーヴィーは、患者としてメッドにやってきた母親を担当し、彼女の私生活と仕事が衝突する。ディランが担当した患者の父親は過去に問題があり、そのせいでディランは状況を正しく認識できない。クロケットが担当する患者の肝臓が、ブレイク医師の患者のドナー候補になり、クロケットの忠誠心が試される。
ディランとチャールズは、ガラスチャイルド症候群の兄と、ADHDと誤診された弟を担当する。移植外科医の娘が搬送され、担当になったクロケットは病院内の政治的駆け引きを乗り越えなくてはならない。ウィルとスティーヴィーは、高齢の患者を救うためにエゴを捨てて協力する。
