大統領専用機エアーフォースワンが墜落後、ジャックは国防長官の命令を受け、「核のフットボール」をテロリストたちの手から守るべく落下地点へと急ぐ。一方、マルワンの狙いもフットボールにあった。そんな中、副大統領ローガンは渋々大統領の職務を引き継ぐ。
シカゴ消防局第51消防署の消防士、救助隊員、救急隊員にとって、これほどストレスと危険が多く、しかしやり甲斐があり爽快な職業はない。
車に乗ったサンタが逃げる男の背中に発砲。さらに車から降りてご丁寧にとどめまで刺す。そんなショッキングな事件の被害者となったのは救急外来医のエリック。彼が足しげく通っていたビルにはマフィアのための手術室があった。エリックはマフィアのお抱え医師だったのだ。そのマフィアのボスが、かつて執筆に協力してくれた人物と知り、キャッスルは捜査への協力を頼みにマフィアの事務所へと向かう。
シェパード局長は大きな危険を承知の上で、グルヌイユに関する情報の提供者と単身で会うことに同意するが、その面会は失敗に終わり、情報提供者は殺されてしまう。
アンディ・ダーデンの命を奪った火災で負った肩の重傷を隠し通すセヴァライド。罪悪感と戦いながら、倒壊した建物に閉じ込められた建築作業員の救助にあたる。消防士仲間で恒例のバーベキュー・パーティーにダーデンの妻ヘザーが姿を見せて、夫の死はセヴァランドの落ち度だと責める。ハンコック・タワーで事故が起きて出動。窓拭き職人のゴンドラが壊れて落下した破片の下敷きになった自動車の中から若者を救出することになる。一方、ケイシーとハリーは一緒に未来を築けるか悩む。
