死刑囚リンカーン･バローズの弟で建築技師であるマイケル･スコフィールドは、ある計画に役立つタトゥーを上半身全体に入れて意図的に刑務所への投獄を受ける。そして、兄を救出するために、刑務所を設計した知識を用いて脱獄を計画する。
リンカーンの新たな処刑日が決まる。マイケルは精神科病棟から医療室までの地図を思い出そうとするが、なかなか思い出せない。そんな中、マイケルは所長からヤケドした理由を話せと言われるが答えられずに懲罰房に入れられてしまう。
メリーランド州で家族4人の遺体が食卓を囲んだ状態で発見され、背後には季節外れの“ジングルベル”の曲が繰り返し流れていた。被害者は裕福な家庭のキングマン家の妻ドナ、長女のジェナ、次男のランス、ドナの母クララの4人で、夫のフランクと長男のディロンは行方不明になっていた。捜査は難航を極めたが、キングマン夫妻には離婚話が持ち上がっており、さらにフランクには26年間付き合っていた愛人コーラがいたことが判明。「フランクとは、もう1年近く会っていない」と話す彼女の“ある嘘”を見抜いたリードは…。
ジェーンは、誰かが侵入することを想定し、自分の部屋に偽の“レッド･ジョンの候補者”リストを貼っていたが、やがてCBIチームは、偽リスト上の人物が命を狙われ始めたことに気づく。捜査を進めるにつれて、巨大な秘密組織の存在が明らかになり、ジェーンは、身内を殺されレッド･ジョンへの復讐に執着する人物が自分以外にいることを知らされる。
海兵隊主催のチャリティーイベントで爆破事件が発生する。テロ組織からの犯行声明は出されていないなかリポーターのデイナがいち早く過激派組織“ジハード解放戦線”通称“JLF”の犯行だと報じてしまう。その後、軍用の爆薬HMX大量が盗まれ新たなテロが懸念される。
