Seis semanas después de que Derek y Meredith terminen su relación, Meredith, Alex, Izzie y Cristina participan en una competencia quirúrgica, con Bailey como jueza. George y Lexie se adaptan a su nuevo y sórdido departamento. Callie y Erica se hacen amigas.
Addison regresa al Seattle Grace para hacer una operación, y la sorprenden los cambios en las vidas de sus excompañeros de trabajo. El ensayo clínico de Derek y Meredith trata a su primer paciente. Rebecca regresa con noticias impactantes para Alex.
Bienvenidos a la Briarcliff Manor, un notorio manicomio para el trastornado asesino en serie, Cara Sangrienta. Acechando en las sombras de este "santuario de curación" se encuentran los terribles males que difuminan los límites entre la realidad y la locura.
Desde Briarcliff convocan a un exorcista para ayudar a salvar a un granjero con problemas. Se revela el secreto más oscuro de la hermana Jude.
Un nuevo recluso mortal amenaza la oportunidad de la hermana Jude de ser liberada de Briarcliff. La obsesión de Grace con los alienígenas se vuelve violenta.
