Sena Kobayakawa es un chico de baja estatura que siempre es molestado por los bravucones de la escuela. Desde la primaria, siempre desempeña el papel del chico de los recados y gracias a esto se ha vuelto más ágil y rápido en sus movimientos. Coincidentemente, Youichi Hiruma y Ryukan Kurita están buscando un corredor rápido para su equipo de fútbol americano y quieren poner a Sena en el equipo. Para ocultar a su nuevo jugador estrella de los ojos de otras escuelas, Hiruma le da a Sena un casco protección especial con una visera oscura y lo llama "Eyeshield 21".