Milán, 1506. Leonardo es arrestado por envenenar a Caterina de Cremona. Después de protestar por su inocencia ante Stefano Giraldi, Leonardo recuerda sus días como aprendiz en el estudio de Andrea del Verrocchio, donde conoció a Caterina.

Con los éxitos reconocidos de Leonardo y su reputación creciendo, una decisión arriesgada destruirá todo por lo que ha trabajado.

En busca de una nueva carrera, Leonardo se aventura a la ciudad de Milán con la determinación de reclamar una oferta de patrocinio del duque regente, Ludovico Sforza.

Cuando Ludovico le pide a Leonardo que cree una escultura en honor a su padre, montado a caballo, las ambiciones de Leonardo alcanzan nuevas alturas mientras se esfuerza por superar las expectativas puestas sobre él.

Después de la muerte de la esposa de Ludovico, a Leonardo se le asigna un nuevo encargo, pero lucha por lidiar con su confusión interna.

A Leonardo, sin inspiración, se le presentan nuevas oportunidades, pero tiene poco impulso para aceptarlas, hasta que le piden que pinte el retrato de Lisa del Giocondo, la Mona Lisa.