Una comedia oscura, inspirada vagamente en la vida de Tig Notaro, One Mississippi sigue a Tig mientras regresa a su pueblo natal en Mississippi, para lidiar con la muerte inesperada de su madre, el alma de la fiesta, Caroline. Saliendo de su reciente deterioro de salud, Tig lucha para seguir adelante con la pérdida de la única persona que la entendía, con ayuda de su hermano mayor, Remy, y su distante padrastro, Bill. Una visita sorpresa de su novia, Brooke, solo empeora la realidad de Tig sin su mamá.