Los doctores del Seattle Grace ayudan a Izzie a sobrellevar la pérdida de su prometido, Denny, y su decisión de abandonar el programa de internos; Meredith debe decidir lo que le depara el futuro después de su involucramiento de hospital con Derek; Adele, la esposa del Jefe, se enfrenta a él, tras pasar la noche en su oficina; George busca consejos amorosos en una fuente sorpresiva.
Cuando ocurre una serie de muertes en el Seattle Grace, los eventos asombrosos hacen que los doctores dejen ver su lado supersticioso, y eso hace que Izzie se ponga nerviosa por la cirugía de Denny.
Mientras Meredith, Derek y todos sus amigos se preparan para la gran boda, un grupo de estudiantes universitarios, heridos en un accidente automovilístico, es ingresado en la Sala de Emergencias.
Los internos tratan a una familia que tuvo un accidente automovilístico. Derek deja que sus emociones lo superen. Burke e Izzie tienen una sugerencia nueva para Denny.
Un accidente de avioneta en Seattle deja muchas víctimas, y les trae malos recuerdos a los doctores, sobre todo a Meredith y Arizona. Mientras tanto, los roces entre Owen y Amelia hacen que Stephanie se sienta incómoda en el trabajo.