Philo Beddoe is een rustige kerel, een doodgewone truckchauffeur. Maar achter dat relaxte uiterlijk gaat de beste caféknokker ten westen van de Rockies schuil. Ook zijn levensgezel Clyde, een orang-oetang van meer dan 80 kilo, is een geval apart. Wanneer Philo uiteindelijk valt voor de charmes van een wispelturige zangeres die er zonder boe of bah vandoor gaat, begint een knotsgekke achtervolging door het Zuidwesten van de U.S. Zijn pad naar de ware liefde wordt gekruist door een motorbende, twee achterbakse agenten die een eitje met hem moeten pellen en de legendarische knokkampioen Tank Murdock. Met de komedie Every Which Way but Loose wilde Clint Eastwood het eens over een andere boeg gooien en zijn keuze bleek meteen een schot in de roos.