Het personeel kijkt nog eens goed naar hun privéleven nadat ze een toevallig weerzien meemaken van twee verloren gewaande geliefden op de eerstehulp; Karev behandelt een tiener met problemen; Meredith deelt haar verdenkingen met Cristina.
Het team reist naar Los Angeles om een seriemoordenaar op te sporen die hele gezinnen uitmoordt en maar één iemand in leven laat.
In de eerste aflevering van het zesde seizoen loopt de zoektocht van het team naar een seriemoordenaar die LA terroriseert, ten einde. Hij heeft nu de dochter van rechercheur Spicer gegijzeld.
Jane en Maura komen in de rivaliserende wereld van wedstrijdvissen terecht, wanneer een koploper wordt vermoord. Frankie moet betalen wanneer hij een weddenschap verliest.
Een vrouw zonder baarmoeder vraagt Jake en Addison om haar te helpen een kind te krijgen; Amelia behandelt een vrouw met Parkinson die de gewoonte heeft ontrouw te zijn.