Om Stitch var Dr. Jumbas elskede Eksperiment 626, hva skjedde med de andre 625? Jumbas resterende eksperiment har landet over hele Hawaii i dehydrerte belger. De aktiveres når de kommer i vann og som Stitch, har hvert eksperiment egne talenter for ødeleggelse...og komedie. Lilo og Stitch’ oppdrag er å fange Stitch’ "fettere" før de havner i hendene på den onde Jacques von Hamsterviel og hans tjener Gantu, gjøre eksperimentene om fra onde til gode til onde og finne steder der de kan høre til og bidra til samfunnet.