Et fly lander i New York City, og alle om bord er døde. Dr. Ephraim Goodweather og teamet hans blir tilkalt for å etterforske saken. Abraham Setrakian er overbevist om at det som først så ut som et virusutbrudd i realiteten er noe langt mer illevarslende.

De fire overlevende begynner å utvise merkelige symptomer, men Eph og Noras forsøk på å sette dem i karantene forkludres idet feilinformeringskampanjen setter inn. I mellomtiden får Setrakian et overraskende besøk i fengselet fra en uhyre gammel venn.

Eph og Nora kjemper for å redde kaptein Redferns liv, før de med ett står ansikt til ansikt med de grusomme effektene av viruset. Setrakian løslates fra fengselet, og tar fatt på sin egen, nådeløse plan for å stanse spredningen av epidemien.

En hemmelig obduksjon viser den bisarre utviklingen til mysterieviruset. Eph og Nora må skynde seg med å finne faren til det yngste offeret for flytragedien, men noen kommer dem uventet i forkjøpet. Ansel tar desperate grep for å beskytte familien sin.

Nå som Nora er borte, slutter Eph seg motvillig til Setrakians søken, i håp om å skaffe nok bevis til å rettferdiggjøre en karantene av byen. Fet støter på det uventede inne i en undergrunnstunnel, og en medisinsk krisesituasjon truer Palmers store plan.

Etter å ha advart Kelly om å forlate byen med Zack før pesten sprer seg, blir Eph arrestert av FBI. Eichhorst har en siste jobb for Gus, mens Setrakian innser at den kommende solformørkelsen vil bli vendepunktet for virusutbruddet og begynnelsen på slutten.