Seis semanas después de que Derek y Meredith terminen su relación, Meredith, Alex, Izzie y Cristina participan en una competencia quirúrgica, con Bailey como jueza. George y Lexie se adaptan a su nuevo y sórdido departamento. Callie y Erica se hacen amigas.
Addison regresa al Seattle Grace para hacer una operación, y la sorprenden los cambios en las vidas de sus excompañeros de trabajo. El ensayo clínico de Derek y Meredith trata a su primer paciente. Rebecca regresa con noticias impactantes para Alex.
Bienvenidos a la Briarcliff Manor, un notorio manicomio para el trastornado asesino en serie, Cara Sangrienta. Acechando en las sombras de este "santuario de curación" se encuentran los terribles males que difuminan los límites entre la realidad y la locura.
Lana planeja uma fuga de Briarcliff e pede a ajuda de Grace. Enquanto isso, o dr. Oliver Thredson, psiquiatra de Kit nomeado pelo tribunal, chega e se vê envolvido em um exorcismo que dá errado.
Mientras Cordelia se prepara para el certamen de la Reina de mayo en la Secundaria Sunnydale, una fuerza invisible comienza a atacar a sus amigos más cercanos.
