I säsong 4 kommer Michael närmare sanningen då en lista med namnen på de som förrått honom dyker upp. Under tiden har Michael, Fiona och Sam fullt upp med att stoppa terrorattacker, få bukt med maffiabossar och rädda gisslan.
Walker och Trivette är en förrymd fånge på spåren. CD undersöker sin väns sons misstänkta död.
Efter att Walker fångar JW McLain, en marinkårsofficer på bondpermis som är uppfylld av sitt behov att hämnas på Jack Garrett, mannen som är ansvarig för att ha mördat hans storasyster, lyckas McLain fly ur fångenskapen.