House (Hugh Laurie) försöker lösa ett medicinskt mysterium bakom galler i säsongspremiären. Odette Annable ("Breaking In") går med i seriens rollbesättning. Jaleel White ("Räkna med bråk") och Michael Paré ("Eddie and the Cruisers") gästspelar.
Ashley vill ha sex med en gammal vän, men Will och Carlton har andra planer beträffande paret.
När en lärare hittas mördad söker teamet alla möjliga misstänkta, även rumskamrater med ett brottligt förflutet.
När en kvinna hittas mördad i ett hotellrum som hyrs av tre gifta män måste Five-0 hjälpa vännerna att återhämta sig från sina baksmällor och komma ihåg gårdagen för att hitta mördaren. Jerry blir också vittne till en kvinnas kidnappning på Oahus gator.
Skaparen av en långkörande komedisketchserie blir dödad. När Castle och Beckett gräver i offrets liv hittar de en chockerande hemlighet.