El inteligente ladrón Nathan Drake (Tom Holland) es reclutado por el experimentado cazador de tesoros Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar una fortuna perdida por Ferdinand Magellan hace 500 años. Lo que empieza como un atraco para el dúo se convierte en una intensa carrera por todo el mundo para llegar al tesoro antes que el despiadado Moncada (Antonio Banderas), quien cree que él y su familia son los legítimos herederos. Si Nate y Sully pueden descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, podrían encontrar un tesoro de cinco mil millones de dólares y tal vez al hermano perdido de Nate… pero solo si pueden aprender a trabajar en equipo.