En 1968, en un programa de entrevistas, dos epidemiólogos discuten las posibilidades de una pandemia basda en hongos. En 2003, las vidas de Joel Miller y su hija Sarah dan un vuelco cuando una epidemia golpea la ciudad.

Joel, Tess y Ellie atraviesan un hotel abandonado e inundado en Boston de camino a dejar a Ellie con un grupo de Luciérnagas. Sin embargo, la situación rápidamente se complica cuando descubren que no están solos.

Un extraño se acerca al refugio del precavido Bill, forjando una inesperada conexión. Joel y Ellie buscan la ayuda de un viejo conocido.

Tras abandonar su camioneta en Kansas City, Joel y Ellie intentan escapar sigilosamente, sin llamar la atención de unos enfurecidos sobrevivientes en busca de venganza.

Mientras intentan eludir a los rebeldes, Joel y Ellie se cruzan con el hombre más buscado de Kansas City. Kathleen continúa de caza.

Tres meses después de su última parada, Joel y Ellie por fin logran reunirse con Tommy. Joel se sincera con su hermano, lo cual provoca una fuerte discusión con Ellie.