Das G.I. JOE-Team ist zurück und setzt zu seiner zweiten actiongeladenen Mission an! Unter neuer Führung durch den legendären Roadblock (DWAYNE „THE ROCK“ JOHNSON) sind die Elite-Spezialisten um Captain Duke Hauser (CHANNING TATUM) nicht nur der feindlichen Organisation Cobra weiter auf der Spur, sie müssen sich plötzlich mit einer ganz neuen Bedrohung auseinandersetzen: Die eigene Regierung wurde von Cobras Anführer Zartan (ARNOLD VOSLOO), der sich mit Storm Shadow (BYUNG-HUN LEE) und Firefly (RAY STEVENSON) starke Unterstützung gesichert hat, infiltriert. In Gestalt des US-Präsidenten beginnt er vom Weissen Haus aus, sich die führenden Regierungen der Welt untertan zu machen. Sein erstes Angriffsziel: die Elite-Einheit G.I. JOE, die er gnadenlos ausradieren lässt. Doch drei der Mitstreiter der Truppe überleben den Anschlag und schwören Rache: Roadblock, Lady Jaye (ADRIANNE PALICKI) und Flint (D.J. COTRONA). Mit der knallharten Unterstützung von The Man Himself General Joe Colton (BRUCE WILLIS) gehen sie zum Gegenangriff über, um den zerstörerischen Machenschaften des übermächtigen Gegners ein Ende zu setzen. Die Jagd auf den Feind ist eröffnet – der Tag der Abrechnung naht!