Cady (Lindsay Lohan) glaubt, sie wüsste bereits alles über das „Gesetz des Stärkeren“, schließlich ist sie im afrikanischen Busch aufgewachsen mit Zoologen als Eltern. Aber das Gesetz des Dschungels bekommt eine völlig neue Bedeutung, als die 15-jährige Privatschülerin in Illinois zum ersten Mal eine öffentliche Highschool besucht. Während Cady versucht, ihren Platz zwischen den verschiedenen Cliquen zu finden, läuft sie der fiesesten Spezies der Schule über den Weg: der berechnenden Regina, Anführerin der modischsten Clique der Schule – den „Plastic-Girls“. Als Cady sich in Reginas Exfreund verknallt, fährt diese ihren Stachel aus und plant, Cadys Image zu ruinieren. Aber auch Cady schärft die Krallen und bei dem nun folgenden turbulenten Krieg zwischen den Mädchen kann die ganze Schule nur noch in Deckung gehen … Drehbuchautorin und „Saturday Night Live“-Star Tina Fey spielt selbst in einer Nebenrolle.