Zwei Jahre sind seit unserem letzten Besuch bei den Littles vergangen und der tapfere, kleine Held Stuart Little (gesprochen von Bastian Pastewka) hat sich an sein neues Leben gewöhnt. Da fällt eine mysteriöse Vogeldame buchstäblich vom Himmel, stellt sich als Margalo vor und gibt an, sie würde von Falcon terrorisiert. Sie zieht bei den Littles ein, sehr zum Ärger von Snowbell (gesprochen von Götz Otto) dem katzenartigen Griesgram der Familie. Aber Margalo verbirgt ein dunkles Geheimnis und als sie auf mysteriöse Weise verschwindet, beginnen das ungleiche Duo Stuart und Snowbell eine aufregende Reise, um sie zu finden und das Geheimnis zu enträtseln. Sie wissen nicht, wohin es geht. Stuart weiß nur, dass sie Falcons Versteck finden und Margalo zurückholen müssen.