Im Jahr 2552 kampfen die Menschen auf dem Planeten Madrigal für die Unabhangigkeit von der Erde, aber eine todliche Begegnung mit der außerirdischen Allianz verkompliziert alles. Master Chief John 117 und seine Supersoldaten, die "Spartans", schließen sich dem Kampf an. Nach der Schlacht begibt sich der Master Chief mit einer Überlebenden von Madrigal und einem mysteriosen Objekt, das er auf dem Planeten entdeckt hat, zu seinem Heimatplaneten Reach. Doch ein umstrittener Befehl lasst John an seiner Mission und an sich selbst zweifeln.

John bringt Kwan zu einem alten Freund und erfahrt mehr über das geheimnisvolle Objekt, das die Allianz und Makee unbedingt stehlen wollen. Wahrend die Bedrohung durch die Außerirdischen zunimmt, ersinnt Dr. Halsey einen Plan, mit dem sie Johns unberechenbares Verhalten in den Griff bekommen will.

John lernt seine neue Partnerin kennen und stoßt auf Geheimnisse in seinem eigenen Gedachtnis. Kwan will nach Madrigal zurückkehren, um den Kampf ihres Volks für die Unabhangigkeit fortzusetzen, aber Soren hat etwas anderes für sie im Sinn. Makees setzt den Plan, mit dem sie das Madrigal-Objekt zurückzuholen will, um, was todliche Folgen hat.

Geleitet von seinen Visionen führt John Halsey und Cortana zurück an den Ort, an dem alles anfing, und sucht nach Antworten aus seiner Vergangenheit. Mit Soren als Beschützer begibt sich Kwan auf die Suche nach einer Armee. In der Zwischenzeit inspiriert Johns Verhalten eine andere Spartan dazu, eine Reise der Selbstfindung anzutreten. Und Miranda stoßt auf eine mogliche Verbindung zwischen dem Artefakt und etwas viel Großerem.