Noch einmal muss sich Blade dem Kampf gegen die Vampire stellen: Die mächtige Blutsaugerin Danica Talos hat den stärksten Vampir der Welt wieder zum Leben erweckt, nur um mit dessen Unterstützung den Planeten Erde komplett in die Herrschaft bluttrinkender Riesenfledermäuse zu bringen. Blade findet zum Glück Verbündete bei den Nighstalkern, einer Gruppe von Vampirjägern. Gemeinsam heften sie sich an die Fersen der größenwahnsinnigen Monster.