Schon lange haben sich Mr. und Mrs. Little (Hugh Laurie und Oscar®-Preisträgerin Geena Davis) ein Brüderchen für ihren einzigen Sohn George (Jonathan Lipnicki) gewünscht. Ein Besuch in einem Waisenhaus bringt den ersehnten Erfolg. Stuart: Er ist klein, naseweiß - und eine Maus. George beäugt das neue Familienmitglied zuerst mit einer gehörigen Portion Mißtrauen ... und Snowbell, die Katze, hat den neuen Little zum Fressen gern. So verbündet sie sich mit einer Horde Straßenkater, um Stuart los zu werden. Für den smarten, kleinen Nager brechen harte Zeiten an ...