S6, F1: Senior Agent Jack Malone (Serienstar Anthony LaPaglia), ein harter aber mitfühlender, erfahrener und scharfsinniger Profi, ist Leiter der speziellen FBI-Task Force in New York namens Missing Persons Squad, und er weiß allzu gut, dass es auf jede Sekunde ankommt, wenn jemand verschwindet. Die Aufgabe der Sondereinheit besteht darin, vermisste Personen unter Anwendung fortschrittlicher psychologischer Profiling-Techniken aufzufinden, indem die Lebensumstände des Opfers Schicht für Schicht freigelegt und ihre Aufenthaltsorte bestimmt werden, um somit herauszufinden, ob diese entführt wurden, untergetaucht sind, Selbstmord begangen haben oder einfach Opfer eines Unfalls geworden sind. Die Teammitglieder erstellen einen Zeitplan für den "Tag des Verschwindens" und rekonstruieren damit die letzten 24 Stunden vor dem Verschwinden. Sie widmen sich jedem noch so kleinen Detail im Leben des Opfers unter Befolgung einer einfachen Regel: finde heraus, wer das Opfer ist, um herauszufinden wo das Opfer ist. Jacks Einheit besteht aus der blonden Samantha Spade (Serienstar Poppy Montgomery), deren Attraktivität ihre harte und komplexe Herangehensweise an ihre Arbeit unterstützt; Vivian Johnson (Serienstar Marianne Jean-Baptiste), eine ernsthafte Ermittlerin mit besonderem Einblick in die Familien der Opfer; Danny Taylor (Eenrique Murciano), dessen Empfindsamkeit oftmals von seiner Cleverness überdeckt wird; der getriebene Martin Fitzgerald (Serienstar Eric Close), dessen Medikamentenabhängigkeit eine dunklere Seite seiner sittenstrengen Persönlichkeit offenbarte; sowie Elena Delgado (Serienstar Roselyn Sanchez), ein findiger Agent, die zuvor beim NYPD Sittendezernat arbeitete. Trotz größter Anstrengungen sind die Teammitglieder nur Menschen und werden zuweilen von ihren eigenen Fehlern eingeholt. Die Dinge laufen nicht immer nach Plan oder enden wie sie es sich gewünscht haben. Während die Agents an verschiedenen und komplizierten Fällen arbeiten offenbaren sich Einzelheiten ihres eigenen Lebens. Im Auftakt zur sechsten Staffel suchen Jack und seine Einheit nach dem zweijährigen sudanesischen Adoptivsohn eines prominenten Paares, der von zu Hause entführt wurde. Das Team wägt ab, ob die Entführung des Jungen mit der Prominenz seiner Eltern oder dem Heimatland des Jungen in Verbindung steht. Die Außenaufnahmen wurden in New York gedreht. James Marsters ("Buffy - Im Bann der Dämonen", "Angel") hat einen Gastauftritt als Grant Mars, ein Detektiv, der Vivian bei einem ungelösten Fall unterstützt.