Harry Burns (Billy Crystal) und Sally Albright (Meg Ryan) bilden eine Fahrgemeinschaft von Chicago nach New York. Unterwegs streiten sie über die Frage, ob Frauen und Männer nur Freunde sein können. Auch später laufen sich die beiden immer wieder über den Weg, scheitern in unterschiedlichen Beziehungen, bis eine enge Freundschaft zwischen ihnen aufblüht. Doch eine Antwort auf die Frage "Können ein Mann und eine Frau Freunde sein, ohne dass ihnen der Gedanke an Sex im Weg steht?" haben sie immer noch nicht gefunden.