Justice League står over for deres største trussel nogensinde, da et hold superskurke opdager Dark Knights plan for, hvordan han vil bremse Justice League-medlemmer, som er gået over til fjenden, og i den forbindelse opdager de superheltens hemmelige svaghed. Det bliver en kamp for overlevelse, da katastrofeplanen bliver sat i værk over for alle medlemmer af Justice League! Justice League: Doom er baseret på Mark Waids meget omtalte JLA: Tower of Babel, og bl.a. Nathan Fillion og Tim Daly lægger stemmer til figurerne.