Lizzie McGuire, una adolescente tímida, compasiva y patosa, sueña con encajar y ser popular en la escuela con la ayuda de sus mejores amigos: Miranda y Gordo. Los episodios se centran en cómo Lizzie se desenvuelve con su familia, sobre todo con sus padres Jo y Sam y con su hermano pequeño Matt, y también en las situaciones normales que vive día tras día cualquier adolescente. Lizzie tiene un alter ego animado que representa sus sentimientos.