Megamind yrittää voittaa Metro Cityn asukkaat puolelleen, mutta saa kovan haastajan, kun uusi sankari ja sometaituri Jäbäapina ilmestyy näyttämölle.

Aiheutettuaan onnettomuuden, jossa herra Donitsi menettää muistinsa, Megamind on varma siitä, että rakastettava donitsikauppias on muuttumassa pahaksi, ja päättää pysäyttää miehen ennen kuin hänestä tulee superkonna.

Kamu suihkuttaa vahingossa torakan päälle älykkyyssuihketta, joka tekee torakasta superneron. Megamindin, Keikon ja Kamun täytyy hävittää suihke ja estää torakoita valtaamasta kaupunkia.

Megamindin uusi laite saa hänet ja Roxannen vaihtamaan kehoja keskenään. Heidän täytyy pystyä esiintymään toisinaan aiheuttamatta liikaa kaaosta ja tuhoa. Tilanne mutkistuu, kun Lady Doppler alkaa toteuttaa häijyä suunnitelmaansa.

Kun Roxanne lämmittelee vanhaa ystävyyttä, Megamind tulee mustasukkaiseksi ja ohjelmoi Keikon robotin uudeksi parhaaksi ystäväkseen. Ohjelmointi tekee kuitenkin robotista vaarallisen, eikä se kaihda keinoja yrittäessään tuhota Megamindin.

Kamu luo kloonin itsestään pystyäkseen tekemään kaikki työnsä ja hoitamaan sairasta Megamindia. Tilanne karkaa kuitenkin käsistä, kun klooni tekee uusia kopioita itsestään.