S1, E1: Michael Scofield, brillant ingénieur en génie civil, souffrant de trouble émotif, avec un QI exceptionnel, commet un braquage pour être incarcéré dans la même prison que son frère Lincoln Burrows, condamné à mort pour le meurtre de Terrence Steadman, un homme d'affaire philanthrope et frère de la vice-présidente des États-Unis d'Amérique. Michael est convaincu de l'innocence de Lincoln, et possède les plans de la prison, dont les travaux de rénovation lui avaient en partie été confiés par le biais de son employeur, tatoués sur le corps. Il est confiant dans un plan d'évasion qu'il a méticuleusement mis au point et dont il ajuste les pièces peu à peu. Scofield se fait passer pour diabétique dans le but d'avoir un accès quotidien à l'infirmerie qui serait le "maillon le plus fragile" dans la sécurité. Il y fait la rencontre de Sara Tancredi, médecin de la prison et fille du gouverneur de l'État. Une ex-compagne de Burrows, Lisa Rix, a la garde de leur fils L.J, qui se fait arrêter en possession de drogue. L'avocate de Scofield et ex-fiancée de Burrows, Veronica Donovan, se doute de ce que son client prépare.